Filmā "Sicario: Narkokarš" piedzīvotais bija tikai sākums – narkokarš uz ASV un Meksikas robežas tikai pieņemas spēkā, un karteļi sāk pāri robežai pārvadāt ne tikai narkotikas, bet arī kaujiniekus. Neiedomājama situācija prasa netradicionālu risinājumu, tādēļ federālais aģents Mets Greivers (Josh Brolin) vēlreiz apvieno spēkus ar noslēpumaino Alehandro, lai ar jebkādiem līdzekļiem apturētu karteļu uzbrukumu. Taču Alehandro ir kārtojami savi rēķini – briest karš...
Lai arī par viņu joprojām klīst nostāsti, zaudējis savu mīļoto un ienaidnieku vajāts El Mariachi (Banderas) aizvada savu dzīvi dziļā vientulībā. Korumpētais CIP aģents Sends (Deps), uzmeklē viņu un nolīgst veikt kādu bīstamu darbu - izjaukt noziedzīgā karteļa bosa Barillo (Defo) plānus nogalināt Meksikas prezidentu. Būdams personīgi ieinteresēts Senda piedāvājumā kā iespējā atriebties, El Mariachi atgriežas uz kara takas, ņemot līdzi savus uzticamos draugus Lorenco (Iglesias) un Fideo (Leonardi). Apbruņojušies ar ģitāru futlāriem, kuros paslēpts ne viens vien pārsteigums ienaidniekiem, trijotne iesaistās jaunos piedzīvojumos un tā dzimst jauna leģenda.
Filmas darbība notiek uz patiesu vēsturisku notikumu fona un stāsta par Bruklinas advokātu Džeimsu Donovanu, kurš attopas aukstā kara epicentrā, kad CIP viņu nosūta veikt praktiski neiespējamu uzdevumu – vienoties par PSRS notvertā izlūklidmašīnas U2 amerikāņu pilota atbrīvošanu.