Vesterna "Naidnieki" darbība risinās Amerikā 1892. gadā. Kapteinis Džozefs Blokers ir spiests konvojēt kādu cietumnieku – savu bijušo pretinieku, mirstošu šaienas indiāņu virsaiti Dzelteno Vanagu un viņa ģimeni. Drīz pēc došanās ceļā viņi prērijā sastop atraitni Rozāliju Kveidu, kuras ģimene ir noslepkavota, un piedāvā viņai palīdzību. Mērojot garo ceļo no Ņūmeksikas līdz Montānas līdzenumiem, kapteiņa un virsaiša attiecības no naida pāraug iejūtībā, apliecinot cilvēka spēju mainīties.
Mutanti turpina cīņu pret sabiedrību, kurai viņi neuzticas. Stāvoklis kļūst vēl grūtāks, kad viņiem uzbrūk nezināms, ar īpašām spējām apveltīts pretinieks. Negaidītais uzbrukums kļūst par iemeslu politiskajam un sabiedrības spiedienam ieviest mutantu reģistrāciju, kā arī rada pretmutantu kustību, ko vada Viljams Straikers - bijušais armijnieks, kurš, kā mēļo, veicis eksperimentus ar mutantiem.