Одинокий и повзрослевший Питер Паркер полностью посвящает себя борьбе с преступностью в Нью-Йорке, поскольку 4 года назад после заклинания Доктора Стренджа мир и все близкие забыли его. Но с ростом угроз и нагрузки на Человека-паука его способности претерпевают странные изменения, способные поставить под угрозу его существование. Тем временем в городе случается новая цепочка преступлений, которая приводит к появлению одного из самых опасных противников в жизни Питера.
Жизнь и репутация Питера Паркера оказываются под угрозой, поскольку Мистерио раскрыл всему миру тайну личности Человека-паука. Пытаясь исправить ситуацию, Питер обращается за помощью к Стивену Стрэнджу, но вскоре всё становится намного опаснее.